不久，何应钦出任潮汕善后督办，升任第1军军长兼潮梅绥靖委员、军校潮梅分校校长。
在后来的反共的“中山舰事件”后，又出任黄埔军校教育长。
国共联合北伐，何任第一军军长，何的一部保广东根据地，大部分兵力向闽浙攻击。
北伐军在湖南初战告捷，东向长江下游五省。
此时，福建都督周荫人倾巢西移，企图窜犯潮梅。何应钦乘机率部袭击周总部驻地永定，取得全胜后挥师绕道，兵分5路，在松口攻周军主力，俘敌师长以下4000余人。
当时，大总统去电嘉勉，电汇银元2万犒劳将士，升何为国民革命军东路总指挥。
后来何应钦所部占福州，进闽北，控制福建全省，何任该省临时政治会议主席。
何应钦顺风顺水，不久又乘胜进军浙江，攻克杭州，打入南京。
何应钦最大的建树在于反共，因为反共，所以他被大总统视为左膀右臂。
何极力支持反共政策，曾在南京直接调兵解除了林祖涵所率的第六军三个主力团武装，包围江苏省党部和省总工会，逮捕了部分革命者。何又令军警强行解散南京共党支部，逮捕全体共党干部。
何的东路军在上海对工人纠察队进行突袭，大规模捕杀了共党，这就是震动全国的“四一二”惨案。
后来，武汉国民政府主席汪精卫于通电反共反大总统。
以李宗仁、白崇禧为首的桂系、冯玉祥为首的西北军和阎锡山为首的晋系与蒋有矛盾，公开逼大总统下野。
何应钦此时判断失误，以为大总统树敌太多，四面楚歌，必败无疑。于是暗中支持桂系逼宫。这样，大总统只好下野。
当白崇禧在会上要大总统离职时，大总统回身看向何应钦，以为他能帮自己说句话。可是，何应钦一声不吭，把脸扭到一边，装作不认识大总统的样子。大总统当时就心灵受伤了，气得拂袖而去。大总统自认为待何不薄，没想到何应钦会这么对待自己。
当时，只要何应钦一句话，大总统是可以不走的。
这是大总统和何应钦只见的第一次矛盾。
大总统下野后，由何、李、白组成军事常务委员会，对国民革命军实行集体领导。
大总统灰溜溜地回到了上海。
不久，国民第二届四中全会预会通过决议大总统官复原职了。
大总统复职后的第一件事就是找茬撤消了何应钦的本职工作和兼职工作。
大总统手腕强横，将军队编为四个集团军，自任总司令。
何应钦肠子都悔青了。卑躬屈膝托人拉线，找大总统说情。
在他无奈之下，又委任何应钦为北伐军总司令部参谋长。
在国民三次全国代表会议上，何应钦被选为中央执行委员会委员，中央政治局委员会委员，陆海空三军总司令部参谋长。后来，何应钦又出任开封、郑州、武汉行营主任。他主持军队工作时，利用编遣、整军之法，忠心地为大总统兼并异己，扩充嫡系，马不停蹄，南征北伐。力图让大总统看到自己已经悔过自新，重新做人。
此时正逢大总统和冯玉祥和阎锡山在中原大战，何应钦不辞辛劳，不惧危险，一直在前线督军。其父在老家病逝，何应钦都没回去奔丧。
大总统深为感动，亲往设在南京的何父灵堂吊丧，并亲笔书写了致丧辞。
大总统此举，使得何应钦也深受感动。
后来，何应钦任国民政府军政部长，再后来任剿共军前线总指挥，参与对中央苏区的一、二、四次军事“围剿”。
李宗仁攻长江，何应钦坐镇武汉指挥，将李宗仁所部击退。
不得不说，何应钦家的祖坟冒了青烟。
不久，何应钦出任南昌行营主任，任国民党中央政治会议特别事务委员会委员。指挥部队对湘赣地区共党及其武装力量进行第二次围剿。
但只是，红军太猛了，打垮了他的十几个师。
当时大总统刚当上国民政府主席，心绪颇佳，不仅未责备何应钦，反而任其为前线总指挥，兼国民空军司令。大总统为勉励何应钦，亲自出任第三次围剿红军的作战总指挥，但是，最后仍惨遭失败。
何应钦貌似是换工作最频繁的一个人，不久，何应钦又任湘赣粤闽边区“剿共”总司令。但是，因为日军已经进逼华北，大总统认为何与日本关系素来较好，于是命令何应钦去职北上，出任中央政治会议特别事务委员会委员，去和小鬼子拉关系。
日军占领热河后，突破长城防线。何等表面上协助张学良阻止日军进攻，实质上是欲取而代之。
张学良被迫辞职，何应钦继任北平军分会代理委员长，秉承南京政府“一面抗日一面交涉”的国策。与日本关东军副参谋长冈村宁次签订《塘沽停战协定》。
何应钦貌似很怕日本人，不久又和小鬼子签订了《何梅协定》。
后来，张学良、杨虎城拘捕了正在西安督师的大总统，发动了震惊世界的“西安事变”。当时，何应钦等主张出兵攻打。但是孔祥熙、宋美龄等主张和平谈判，毕竟大总统的安危重要。
冯玉祥、李烈钧等国民元老出于国家民族安危，支持主和派政治解决。经过一连几个昼夜争吵不休。宋美龄害怕大总统被张学良、杨虎城杀掉，一再央求何答应张、杨部分要求和平解决，可是何态度坚决。
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